Μάθημα : ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΟΠΥΡΗΝΩΝ

Διαταραχές του αριθμού των πολυμορφοπυρήνων (ουδετεροπενία-λπολυμορφοπυρήνωση), αιτιολογία, διαγνωστική προσέγγιση

Διαταραχές πολυμορφοπυρήνων Ποσοτικές διαταραχές Πολυμορφοπυρήνωση (αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων πάνω από 7.000/μΙ) Από παθοφυσιολογική άποψη η πολυμορφοπυρήνωση μπορεί να αναπτυχθεί με τρεις μηχανισμούς: Ανακατανομή της περιθωριακής δεξαμενής και της κυκλοφορούσας δεξαμενής των πολυμορφοπυρήνων με αποτέλεσμα αύξηση της δεύτερης. Χαρακτηριστικά αυτό συμβαίνει στις οξείες λοιμώξεις, δηλητηριάσεις, έντονη άσκηση, stress και με τη χορήγηση αδρεναλίνης. Με την κινητοποίηση των μυελικών αποθηκών. Φαίνεται πως πρόκειται για τον σημαντικότερο μηχανισμό πολυμορφοπυρήνωσης. Υποστηρίζεται ότι για την κινητοποίηση των πολυμορφοπυρήνων του μυελού ευθύνεται ο NRF (neutrophil releasing factor), που παράγεται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα (ενδοτοξίνη, κορτικοειδή, stress). Αναστολή της εξόδου των πολυμορφοπυρήνων προς τους ιστούς (χρόνια λήψη κορτικοειδών). Με την επιτάχυνση του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των ουδετεροφίλων κοκκιοκυτταρικών προβαθμίδων στον μυελό των οστών, καθώς και με την πραγματοποίηση μιας συμπληρωματικής διαίρεσης στο στάδιο του προμυελοκυττάρου. Η όλη διαδικασία είναι πολλαπλασιαστική και μπορεί να αυξήσει την ουδετερόφιλη κοκκιώδη σειρά κατά 8-10 φορές. Παρατηρείται σε λοιμώξεις, νεοπλάσματα, ενδοκρινικά νοσήματα, αναγέννηση μυελού, μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα, χορήγηση αυξητικών παραγόντων. Αύξηση της μυελικής παραγωγής και σύγχρονη αύξηση της επιβίωσης των πολυμορφοπυρήνων στο περιφερικό αίμα (χρόνια μυελογενής λευχαιμία). Από αιτιοπαθογενετική άποψη οι πολυμορφοπυρηνώσεις συνήθως είναι αντιδραστικές. Σπάνια παρουσιάζονται στα πλαίσια ενός μυελοϋπερπλαστικού συνδρόμου (χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, ιδιοπαθούς πολυκυτταραιμίας, ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης, μυελοσκλήρυνσης) και ακόμη σπανιότερα είναι ιδιοπαθείς. Τα συνηθέστερα αίτια αντιδραστικών πολυμορφοπυρηνώσεων είναι τα ακόλουθα: Λοιμώξεις (εστιακές και γενικευμένες), από μικρόβια, μύκητες, ιούς, σπειροχαίτες, παράσιτα (παρουσία τοξικής κοκκίωσης και σωματίων Dohle). Φάρμακα (κορτικοειδή, λίθιο, αδρεναλίνη, ιστιαμίνη, ηπαρίνη) Ιστική καταστροφή (έμφραγμα, εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση, μεγάλα τραύματα, οξεία παγκρεατίτιδα, πνευμονική εμβολή, έμφρακτο εντέρου, εγκαύματα, οξεία αιμορραγία σε κοιλότητες, σύνδρομο καταπλάκωσης, οξεία κιτρίνη ατροφία του ήπατος). Οξείες αλλεργικές αντιδράσεις (κρίση άσθματος, κνίδωση). Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα (ΧΜΛ, χρόνια ουδετερόφιλη λευχαιμία, μυελοσκλήρυνση, ιδιοπαθής πολυκυτταραιμία) Εγκυμοσύνη. Νεογέννητα Σπληνεκτομή. Δηλητηρίαση (μολυβδίαση, υδράργυρος, βενζόλιο, δακτυλίτιδα, δηλητήρια φιδιών, εντόμων) Φυσικά ερεθίσματα (π.χ. ψύχος, κάπνισμα, stress, καταπόνηση, ρίγος, σπασμοί, πόνος, αφυδάτωση, παροξυσμική ταχυκαρδία). Φλεγμονώδη νοσήματα (ρευματοειδής αρθρίτις, οζώδης πολυαρτηρίτις, κρίση ουρικής αρθρίτιδας, αγγειίτιδες, μυίτιδες, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, κίρρωση ήπατος, μεσογειακός πυρετός). Μεταβολικές διαταραχές (ουραιμία, οξέωση, χειρουργικές επεμβάσεις, εκλαμψία, κυκλοφορική ανακοπή). Νεοπλάσματα (καρκίνωμα, μελάνωμα, όγκοι εγκεφάλου. λεμφώματα) ιδιαίτερα αναπτυσσόμενα ταχέως, με μεταστάσεις ή με νέκρωση. Αναγέννηση του μυελού (οξεία αιμορραγία, αιμόλυση αποκατάσταση αναιμίας). Χρόνια ιδιοπαθής πολυμορφοπυρήνωση (οικογενής). Θεραπευτική χορήγηση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων (G-CSF, GM-CSF). Ουδετεροπενία (ουδετεροπενία την πτώση του αριθμού τους κάτω από 1.500/μΙ). Από παθοφυσιολογική άποψη οι ουδετεροπενίες διακρίνονται σε: Απλαστικού τύπου: οφείλονται στη μείωση της παραγωγής ουδετεροφίλων λόγω μείωσης του αριθμού των κυτταρικών τους προβαθμίδων. Διακρίνονται σε συγγενείς και επίκτητες. Στις συγγενείς περιλαμβάνονται: Η νόσος του Kostmann (βαρεία συγγενής ακοκιοκυτταραιμία). Χαρακτηρίζεται από αναστολή ωρίμανσης της κοκκιώδους σειράς στο στάδιο προμυελοκυττάρου/μυελοκυττάρου. Εκδηλώνεται συνήθως στην ηλικία μεταξύ 6 μηνών και 2 ετών με βαρείες υποτροπιάζουσες λοιμώξεις κυρίως του αναπνευστικού και του δέρματος. Μεταβιβάζεται σαν υπολειπόμενος σωματικός χαρακτήρας. Η βαρεία οικογενής ουδετεροπενία: τα χαρακτηριστικά της είναι κοινά με τη νόσο του Kostmann. Σε αντίθεση με τη νόσο του Kostmann μεταβιβάζεται σαν επικρατών σωματικός χαρακτήρας. Η καλοήθης οικογενής ουδετεροπενία: χαρακτηρίζεται από μέτριας βαρύτητας ουδετεροπενία που δεν συσχετίζεται με ιδιαίτερη ευαισθησία στις λοιμώξεις. Μεταβιβάζεται σαν επικρατών σωματικός χαρακτήρας. Η κυκλική ουδετεροπενία: χαρακτηρίζεται από μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων μέχρι μηδενισμού τους, που εμφανίζεται περιοδικά κάθε 21 ημέρες και διαρκεί 4-6 ημέρες. Οι πάσχοντες εμφανίζουν συνήθως κατά τη φάση της ουδετεροπενίας λοιμώξεις του δέρματος και του στοματικού βλεννογόνου. Ο τρόπος κληρονομικής μεταβίβασης της νόσου δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί. Οι επίκτητες απλαστικού τύπου ουδετεροπενίες οφείλονται: Σε τοξική δράση φαρμάκων, χημικών προϊόντων και ιονίζουσας ακτινοβολίας. Σε διήθηση του μυελού από νεοπλασματικά κύτταρα. Σε απλαστική αναιμία. Μη αποδοτική κοκκιοποίηση: οφείλεται σε αυξημένη ενδομυελική καταστροφή των κοκκιοκυτταρικών προβαθμίδων. Τέτοιου τύπου ουδετεροπενίες παρατηρούνται στις μεγαλοβλαστικές αναιμίες και στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Περιφερική καταστροφή: αυτή συμβαίνει κυρίως στο σπλήνα και στο ήπαρ, είτε λόγω υπερσπληνισμού, είτε λόγω παρέμβασης αντισωμάτων κατά των ουδετεροφίλων. Οι ουδετεροπενίες ανοσολογικής αρχής διακρίνονται σε: Αυτοάνοσες: σπάνια είναι ιδιοπαθείς, ενώ συνήθως εμφανίζονται δευτεροπαθώς σε ασθενείς με αυτοάνοσα ή λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα. Ανοσοαλλεργικές: σχεδόν στο σύνολό τους είναι φαρμακευτικής αιτιολογίας και το υπεύθυνο φάρμακο λειτουργεί σαν απτίνη. Δυσκολία στην απελευθέρωση των πολυμορφοπυρήνων από τον μυελό: κληρονομικές και επίκτητες δυσκοκκιοποιήσεις, ανεπάρκεια αυξητικών παραγόντων, ανοσολογικές, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής: κληρονομικά και επίκτητα, ρευματοειδής αρθρίτις, κίρρωση, μονοκλωνικές γαμμαπάθειες, υποθυρεοειδισμός, ιώσεις, κλιμακτήριος). Μείωση της συνολικής παραγωγής ή μη αποδοτική κοκκιοποίηση σε συνδυασμό με μείωση της επιβίωσης των πολυμορφοπυρήνων: μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα με υπερσπληνισμό, λευκοσυγκολλητίνες, μακρά χορήγηση αντιμεταβολιτών. Ψευδοουδετεροπενί, που εμφανίζεται λόγω μετακίνησης των ουδετεροφίλων από την κυκλοφορία στο «διαμέρισμα» των προσκολλημένων στο ενδοθήλιο. Αυτό μπορεί να συμβεί: α) ιδιοπαθώς, β) σε λοιμώδη νοσήματα που εμφανίζουν ενδοτοξιναιμία (π.χ. τυφοειδής πυρετός), γ) σε αλλεργικές καταστάσεις. Μορφολογικές διαταραχές: Διακρίνονται σε συγγενείς και σε επίκτητες. Οι συγγενείς είναι κυρίως: Η Pelger-Huet: χαρακτηρίζεται από υποκατάτμηση του πυρήνα (1 ή 2 λοβοί). Η Undritz: χαρακτηρίζεται από υπερκατάτμηση του πυρήνα (περισσότεροι από 5 λοβοί). H May-Hegglin: χαρακτηρίζεται από την παρουσία στο πρωτόπλασμα ευμεγέθων βασεόφιλων σωματίων. H Chediak-Higashi: χαρακτηρίζεται από την παρουσία στο πρωτόπλασμα λίγων γιγάντιων ουδετεροφίλων κοκκίων. H Alder-Reilly: χαρακτηρίζεται από την παρουσία μεγάλων πορτοκαλιόχρωμων κοκκίων στο πρωτόπλασμα. Από τις επίκτητες, ιδιαίτερη αναφορά θα πρέπει να γίνει: Στην τοξική κοκκίωση: αυτή παρουσιάζεται συνήθως σε βαριές γενικευμένες λοιμώξεις και φλεγμονώδη νοσήματα. Στην ελαττωμένη κοκκίωση, που παρουσιάζεται στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Στην παρουσία σωματίων Dohle (μικρά βασεόφιλα έγκλειστα): παρουσιάζονται σε λοιμώξεις, φλεγμονώδη νοσήματα, νεοπλάσματα, μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα και σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Στην Pelger-Huet: παρατηρείται στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Στην υπερκατάτμηση του πυρήνα: παρατηρείται στη μεγαλοβλαστική αναιμία και μετά από θεραπεία με υδροξυουρία. Στην παρουσία ραβδίων Auer: παρατηρούνται στα βλαστικά κύτταρα και στα προμυελοκύτταρα σε οξείες μυελογενείς λευχαιμίες. Στην στροφή προς ταριστερά: χαρακτηρίζεται από την παρουσία αώρων μορφών της κοκκιώδους (ραβδοπυρήνων μυελοκυττάρων προμυελοκυττάρων) στο περιφερικό αίμα και οφείλεται είτε σε βαρεία λοίμωξη είτε σε διήθηση του μυελού, ενώ παρατηρείται και σε περιπτώσεις θεραπείας με κορτικοειδή. Ποιοτικές διαταραχές: Αυτές οφείλονται στην έκπτωση επιμέρους βιολογικών λειτουργιών των ουδετεροφίλων. Ιδιαίτερη αναφορά οφείλει να γίνει στις ακόλουθες: Νόσος προσκόλλησης πολυμορφοπύρηνων (LAD, Leukocyte Adhesion Disease): χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του στόματος και του ανώτερου αναπνευστικού. Οφείλεται στην αδυναμία σύνθεσης του CD18, υπομονάδας των μορίων προσκόλλησης CD11a/CD18 (LFA1), CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4). Μεταβιβάζεται σαν υπολειπόμενος σωματικός χαρακτήρας. Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος: χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση συχνά υποτροπιαζουσών λοιμώξεων από μικρόβια μικρής λοιμογόνου ισχύος. Οφείλεται στην αδυναμία ενδοκυττάριας θανάτωσης μικροοργανισμών, που δεν έχουν τη δυνατότητα παραγωγής Η2Ο2, επειδή λόγω έλλειψης του ενζύμου οξειδάση του NADA2 είναι αδύνατη η παραγωγή Η2Ο2 στο φαγοκυτταρικό κυστίδιο με αποτέλεσμα η υπεροξειδάση να στερείται υποστρώματος. Κληρονομικά μεταβιβάζεται άλλοτε σαν φυλοσύνδετος και άλλοτε σαν υπολειπόμενος σωματικός χαρακτήρας. Έλλειψη υπεροξειδάσης: χαρακτηρίζεται από ευαισθησία στις λοιμώξεις, ιδιαίτερα τις μυκητιασικές, λόγω αδυναμίας ενδοκυττάριας θανάτωσης των μικροοργανισμών, σαν αποτέλεσμα της αδυναμίας διάσπασης του Η2Ο2 από την ελλείπουσα υπεροξειδάση. Κληρονομικά μεταβιβάζεται κατά τον υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα. Επίκτητη έλλειψη υπεροξειδάσης συμβαίνει σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και σε οξείες λευχαιμίες. Σύνδρομο νωθρού λευκοκυττάρου: Πρόκειται πιθανότατα για διαταραχή της υπομεμβρανικής ακτίνης, με αποτέλεσμα την ελαττωμένη χημειοτακτική κίνηση των ουδετεροφίλων. Χαρακτηρίζεται συχνά από ουδετεροπενία καθώς και από συχνές λοιμώξεις των παραρρινίων κόλπων και του στοματικού βλεννογόνου. ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ: Αριθμός λευκών <4x109/l. ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ: Αριθμός πολυμορφοπυρήνων <1.5x109/l. ΑΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ: Αριθμός πολυμορφοπυρήνων <0.5x109/l. Στους ενήλικες θεωρούμε ότι υπάρχει ουδετεροπενία όταν ο αριθμός των κυκλοφορούντων πολυμορφοπυρήνων στο περιφερικό αίμα είναι κάτω από 1.5x109/l. Οι βαριές και συνήθως οξείες ουδετεροπενίες με αριθμό πολυμορφοπυρήνων κάτω από 300/μΙ ονομάζονται ακοκκιοκυτταραιμίες και κατά κανόνα είναι φαρμακευτικής αιτιολογίας. Οι ουδετεροπενίες συνήθως είναι επίμονες και διαρκούν μερικές εβδομάδες ή και χρόνια και μερικές φορές είναι οριστικές και μόνιμες. Από παθοφυσιολογική άποψη το όριο των 1.500 πολυμορφοπυρήνων ανά μΙ δεν έχει σαφή κλινική σημασία και μάλλον οι εκδηλώσεις των ουδετεροπενικών αρρώστων εξαρτώνται από την κινητική και τη διαθεσιμότητα των πολυμορφοπυρήνων του μυελικού και του περιφερικού διαμερίσματος, που επηρεάζουν τον αριθμό και τη λειτουργικότητά τους. Γενικά φαίνεται ότι άρρωστοι με αριθμό πολυμορφοπυρήνων μεταξύ 500 και 1.000/μΙ παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων, ενώ όταν τα πολυμορφοπύρηνα πέσουν κάτω από 500/μΙ ο κίνδυνος εμφάνισης βαριάς λοίμωξης είναι πάρα πολύ μεγάλος (αν και φαίνεται να εξαρτάται επίσης και από τον απόλυτο αριθμό των μονοκυττάρων). EΠΙΚΤΗΤΕΣ Είναι οι πιο συχνές. ΟΞΕΙΕΣ: ΦΑΡΜΑΚΑ (βλέπε ακοκκιοκυτταραιμία). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ: Ιογενείς: Λοιμώδης μονοπυρήνωση, ερυθρά, ιλαρά, ηπατίτιδα, γρίπη, παρωτίτιδα, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό. Η ουδετεροπενία (άλλοτε άλλου βαθμού) είναι συνήθως παροδική, ενώ μερικές φορές μετά λοιμώδη μονοπυρήνωση ή μετά ιογενείς ηπατίτιδες η ουδετεροπενία είναι βαριά και παρατεταμένη. Βακτηριακές: Τυφοειδής πυρετός, σηψαιμία από αρνητικά κατά Gram μικρόβια, μελιταίος πυρετός, βαριά φυματίωση (λευκοκυττάρωση στην κεχροειδή). Οι βαριές σηψαιμίες συνοδεύονται από ουδετεροπενία ή και πανκυτταροπενία (ανεπάρκεια μυελού, αυξημένη καταστροφή πολυμορφοπυρήνων, αύξηση περιθωριακής δεξαμενής, αυξημένη έξοδος πολυμορφοπυρήνων προς τους ιστούς) που συνήθως έχει οξεία εμφάνιση και πορεία. Παρασιτικές: Σπλαχνική λεϊσμανίαση, ελονοσία, τοξοπλάσμωση. Συμβαίνουσες στα πλαίσια: Οξείας κατάχρησης οινοπνεύματος. Εξωσωματικής κυκλοφορίας, τεχνητού νεφρού. Στα νεογνά (λόγω ισοανοσοποίησης). ΧΡΟΝΙΕΣ ΥΠΕΡΣΠΛΗΝΙΣΜΟΣ (διόγκωση του σπληνός οποιασδήποτε αιτιολογίας, συνοδός αναιμία και θρομβοπενία). ΜΥΕΛΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ή ΥΠΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ): Συνδυάζεται με αναιμία ή και θρομβοπενία, αλλά η ουδετεροπενία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου ή να πρόκειται πράγματι μόνο για εκλεκτική απλασία της κοκκιώδους σειράς. Απλαστική αναιμία (μυελική απλασία). Διήθηση του μυελού: Λευχαιμία, λέμφωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα κλπ. Η ουδετεροπενία μπορεί να είναι η πιο πρώιμη και η μόνη εκδήλωση της διήθησης του μυελού από κύτταρα οξείας λευχαιμίας, λεμφώματος, μυελώματος, τριχωτής λευχαιμίας, χρόνιας λεμφικής λευχαιμίας (ιδιαίτερα από Τ κύτταρα) και μεταστάσεων από νεοπλάσματα. Ανεπάρκεια φυλλικού οξέος ή βιταμίνης B12. Η εμφάνιση ουδετεροπενίας είναι κανόνας στη βαριά μεγαλοβλαστική αναιμία, ενώ μπορεί να εμφανίζεται συχνά σε άλλες στερητικές καταστάσεις (σιδηροπενική αναιμία, σύνδρομα δυσαπορρόφησης, ψυχογενής ανορεξία, καχεξία, ανεπάρκεια ιχνοστοιχείων κλπ) και αποκαθίσταται μετά τη χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Επίκτητα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Είναι συχνό εύρημα και κυρίως παρατηρείται στις περιπτώσεις σιδηροβλαστικής αναιμίας, νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας, ανθεκτικής αναιμίας χωρίς εμφανή διαταραχή του μυελογράμματος καθώς και στις ανθεκτικές αναιμίες με περίσσεια βλαστών. Σπάνια η ουδετεροπενία είναι το μόνο εύρημα (χωρίς εμφάνιση αναιμίας, μακροκυττάρωσης, θρομβοπενίας ή μονοκυττάρωσης) και η διάγνωση είναι αρκετά δύσκολη όταν υπάρχουν μόνον ενδείξεις δυσπλασίας χωρίς αύξηση των άωρων κυττάρων της κοκκιώδους σειράς. ΣΥΝΔΡΟΜΟ FELTY: Σπληνομεγαλία και ουδετεροπενία (μερικές φορές βαριά) που γίνεται καλά ανεκτή (σπάνια εμφάνιση λοιμώξεων) στα πλαίσια μιας ρευματοειδούς αρθρίτιδας (μερικές φορές οροαρνητικής). Ο μηχανισμός είναι πολύπλοκος: Ουδετεροπενία κεντρικής αιτιολογίας (διαταραχή της παραγωγής και αναστολή εξόδου των πολυμορφοπυρήνων από το μυελό και περιφερικής αιτιολογίας (υπερσπληνισμός, καθήλωση ανοσοσυμπλεγμάτων στα πολυμορφοπύρηνα. αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής των πολυμορφοπυρήνων). Η μείωση των πολυμορφοπυρήνων συνοδεύεται και από διαταραχή του χημειοτακτισμού. Μυελόγραμμα: Εξαφάνιση των πιο ώριμων μορφών της κοκκιώδους σειράς (μυελοκυττάρων, μεταμυελοκυττάρων και διατήρηση των πιο άωρων μορφών, δίνοντας την εικόνα ψευδο-αναστολής στην ωρίμανση της κοκκιώδους σειράς). ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ: Μεμονωμένη εμφάνιση ουδετεροπενίας ή κατά τη διάρκεια ενός αυτοάνοσου νοσήματος (π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος) λόγω ανάπτυξης αντιλευκοκυτταρικών αντισωμάτων (περιφερική καταστροφή των πολυμορφοπυρήνων). Στον ΣΕΛ η ουδετεροπενία είναι μέτρια και γίνεται καλά ανεκτή (ευθύνη μυελικής ανεπάρκειας/δυσπλασίας ενώ η επιβίωση των πολυμορφοπυρήνων είναι σχεδόν φυσιολογική) ενώ σε άλλες περιπτώσεις η ουδετεροπενία είναι βαριά και αποτελεί μέρος της εμφανιζόμενης πανκυτταροπενίας (μειωμένος αριθμός CFU-C, ανεύρεση στον ορό ανοσοσφαιρίνης που αναστέλλει την ανάπτυξη τους, ανασταλτική δράση Τ λεμφοκυττάρων και γενικά ενδείξεις αυτοάνοσης αρχής της ουδετεροπενίας). ΑΛΛΕΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΕΣ: Κυρίως ουδετεροπενίες νεογνών. IgG αντισώματα κατά ειδικών αντιγόνων των πολυμορφοπυρήνων που υπάρχουν στον πατέρα και απουσιάζουν από τη μητέρα, που περνούν τον πλακούντα και καθηλώνονται στα πολυμορφοπύρηνα του εμβρύου. Ανιχνεύονται στον ορό της μητέρας και του νεογνού και συγκολλούν τα πολυμορφοπύρηνα του πατέρα. Επίσης αυτοάνοσες θρομβοπενίες βρεφών (αντί-NA2 αντισώματα), αυτοάνοσες ουδετεροπενίες και ουδετεροπενίες από ανοσοσυμπλέγματα. ΛΟΓΩ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ ΚΟΚΚΙΟΠΟΙΗΣΗΣ: Καταστολή των CFU-C από ανοσοσφαιρίνες IgG ή IgM κατά την πορεία μιας ιδιοπαθούς απλαστικής αναιμίας, ΣΕΛ ή ηωσινοφιλικής περιτονεϊτιδας ή καταστολή των CFU-C από κατασταλτικά Τ λεμφοκύτταρα στην απλαστική αναιμία, ΣΕΛ, ρευματοειδή αρθρίτιδα ή λευχαιμία από Τ κύτταρα. ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΚΑΙ ΧΗΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ: Είναι συχνά αιτία μόνον αμιγούς ουδετεροπενίας ή συνοδευόμενης από θρομβοπενία ή και αναιμία. Οι οξείες ουδετεροπενίες ή ακοκκιοκυτταραιμίες βραχείας διάρκειας είναι συχνά ανοσολογικής αρχής, ενώ οι ουδετεροπενίες που διαρκούν για μερικές εβδομάδες μέχρι και μήνες είναι συχνά μόνιμες. Συνήθως πρόκειται για μυελική απλασία ή για μυελοδυσπλασία. Η απλασία της κοκκιώδους σειράς αναμένεται πάντοτε μετά την ακτινοβόληση και μετά τη χορήγηση ορισμένων φαρμάκων (κυτταροστατικά, κολχικίνη, χλωραμφενικόλη κλπ) ανάλογα με το χρόνο χορήγησης και τη δόση, ενώ μερικές φορές εμφανίζεται μόνο σε μερικά άτομα (ατομική ευαισθησία) μετά τη χορήγηση φαρμάκων που συνήθως γίνονται καλά ανεκτά (μερικές φορές αύξηση της στάθμης του φαρμάκου στο αίμα λόγω βραδύτερου μεταβολισμού του, άλλοτε μέσω αναστολής της σύνθεσης του DNA από το φάρμακο λόγω ύπαρξης ενζυματικού ελλείμματος όπως συμβαίνει με τη χορήγηση σουλφασαλαζίνης ή χλωροπροπαμίδης αντίστοιχα). Αρκετές φορές η ουδετεροπενία οφείλεται και στην προκαλούμενη δυσκοκκιοποίηση (αντιμεταβολίτες, πριμιδόνη, φενυλβουταζόνη, χλωραμφενικόλη, πυριμεθαμίνη, υδαντοϊνες). ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΕΝΔΟΚΡΙΝΩΝ ΑΔΕΝΩΝ: Αρκετά νοσήματα όπως ο υπερθυρεοειδισμός (μερικές φορές η ουδετεροπενία οφείλεται και στη χορήγηση αντιθυρεοειδικών σύνθεσης, σε αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής και στην ύπαρξη αντιλευκοκυτταρικών αντισωμάτων), η υποφυσιακή ανεπάρκεια, η νόσος του Addison, ο υποθυρεοειδισμός (διόρθωση της ουδετεροπενίας μετά τη χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης) και η νόσος του Hasimoto συνοδεύονται από άλλοτε άλλο βαθμό ουδετεροπενία. ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ: Ουδετεροπενία των ενηλίκων με κοκκιώδη σειρά στον μυελό φυσιολογική, υποπλαστική ή υπερπλαστική, με φυσιολογικό αριθμό GM-CSF και μείωση του ποσοστού των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς που βρίσκονται σε κυτταρικό κύκλο. ΙΔΙΟΣΥΣΤΑΣΙΑΚΗ: Νέγροι (συνήθως χωρίς κανένα επεισόδιο λοίμωξης). ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ: Γυναίκες κοντά στην εμμηνόπαυση (αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής των πολυμορφοπυρήνων). ΑΛΛΕΣ ΣΠΑΝΙΕΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΕΣ: Ουδετεροπενία μπορεί να παρατηρηθεί σε παγκρεατική ανεπάρκεια (μείωση συνολικής παραγωγής), οξεία λήψη οινοπνεύματος (μη αποδοτική κοκκιοποίηση, μείωση συνολικής παραγωγής και μείωση επιβίωσης των πολυμορφοπυρήνων), υπερκαρωτιναιμία, διούρηση ορωτικού οξέος και σε άλλα σπάνια νοσήματα. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ Συνήθως είναι χρόνιες και σπάνιες. Ακοκκιοκυτταραιμία Kostman: Οικογενειακή εμφάνιση, κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, πολλαπλές λοιμώξεις στα νεογνά, πολύ κακή πρόγνωση. Κλινική απάντηση με χορήγηση G-CSF. Κυκλική ουδετεροπενία: Οικογενειακή εμφάνιση, μεταβίβαση με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Εμφανίζεται κάθε 3 βδομάδες, διαρκεί 4-5 μέρες, μερικές φορές υπάρχει οικογενειακή εμφάνιση, συχνά αύξηση των μονοκυττάρων, η αιτιολογία της είναι άγνωστη (ενοχοποιείται η αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής ;). Νόσος Chediak-Higashi: μερικός αλφισμός των πασχόντων, λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία, νευροπάθεια, φωτοφοβία, ευπάθεια στις λοιμώξεις (πολυμορφοπύρηνα με γιγάντια κοκκία, διαταραχές χημειοταξίας, φαγοκυττάρωσης, ενδοκυττάριας πέψης και θανάτωσης των μικροβίων). ΑΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ Αριθμός πολυμορφοπυρήνων <0.5x109/l. ΙΑΤΡΟΓΕΝΕΙΣ ΑΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΕΣ Οξεία εξαφάνιση των πολυμορφοπυρήνων (<500 πολυμορφοπύρηνα/μl). ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ʼνοσο-αλλεργικός μηχανισμός: - Καθήλωση των συμπλεγμάτων αντιγόνου (φάρμακο) - αντισώματος κατά του φαρμάκου στην επιφάνεια των πολυμορφοπυρήνων και των πρόδρομων μορφών τους, που έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή τους (οξεία εμφάνιση ουδετεροπενίας). - Προηγούμενη ευαισθητοποίηση. - Σύμβαμα που δε συνδέεται με τη δόση (για την πρόκληση ακοκκιοκυτταραιμίας αρκεί μια ελάχιστη δόση του φαρμάκου). - Μπορεί να αφορά μέχρι και τις πρόδρομες μυελικές προβαθμίδες των πολυμορφοπυρήνων (π.χ. αμινοπυρίνη). - Μπορεί να αφορά μόνο τα ώριμα πολυμορφοπύρηνα (π.χ. κινιδίνη). Τοξικός μηχανισμός: - ʼμεση κυτταροτοξικότητα του φαρμάκου στα κύτταρα της κοκκιώδους σειράς (προοδευτική εγκατάσταση της ουδετεροπενίας). - Όχι προηγούμενη ευαισθητοποίηση. - Σύμβαμα που συνδέεται με τη δόση και τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου. - Φάρμακα τοξικά για όλα τα άτομα (κυτταροστατικά). - Φάρμακα τοξικά για μερικά άτομα (εμπλέκονται ενζυματικές διαταραχές στον μεταβολισμό του φαρμάκου) (φενοθειαζίνες, σουλφοναμίδες, αντιφλεγμονώδη). - άλλη αιτία ιατρογενούς ακοκκιοκυτταραιμίας: ακτινοβολίες. Κυριότερα φάρμακα που ενοχοποιούνται στην εμφάνιση ακοκκιοκυτταραιμίας (ο πίνακας συνεχώς αυξάνεται): Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη (φενυλβουταζόνη, ινδομεθακίνη). Σκευάσματα που περιέχουν αμινοπυρίνη και νοραμινοπυρίνη. Σουλφοναμίδες: Αντιβιοτικά (σουλφαμεθοξαζόλη-τριμεθοπρίμη), υπογλυκαιμικά ή θειαζιδικά παράγωγα. Αντιβιοτικά: Αμπικιλίνη, κεφαλοθίνη, νοβοβιοκίνη κλπ. Αντιθυρεοειδικά σύνθεσης (καρβιμαζόλη). D-πενικιλλαμίνη L-DOPA Φενυλινδανενδιόνη. Βαρβιτουρικά. Φενοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη, προμεθαζίνη). Υδαντοϊνες. Captopril Χλωραμφενικόλη. Ψυχοτρόπα (κλοζαπίνη). Γενική εξέταση αίματος: Φυσιολογική ερυθρά και αιμοπεταλιακή σειρά. Έντονη λευκοπενία και ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ. Μυελόγραμμα: Παρουσία της ερυθράς και της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς. Κοκκιώδης σειρά: Είτε απουσιάζουν όλες οι πρόδρομες μορφές των πολυμορφοπυρήνων (από το βλαστικό κύτταρο μέχρι το πολυμορφοπύρηνο). Είτε υπάρχει αναστολή ωρίμανσης (ψευδής) (υπάρχουν βλάστες και προμυελοκύτταρα και απουσιάζουν οι πιο ώριμες μορφές). Αυτή η εμφάνιση στον μυελό μπορεί να ομοιάζει με την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (όμως δε βρίσκονται ραβδία Auer, σημεία διάχυτης ενδαγγειακής πήξης και οι άλλες μυελικές σειρές είναι φυσιολογικές). Συχνά βρίσκεται αύξηση της αναλογίας των πλασματοκυττάρων και λεμφοκυττάρων (διάκριση από το μυέλωμα με την ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων. Στην ακοκκιοκυτταραιμία μπορεί να παρατηρηθεί διάχυτη πολυκλωνική αύξηση των γ-σφαιρινών). Η αιτιολογική διάγνωση στηρίζεται: - Στο ιστορικό λήψης φαρμάκων πριν από το συμβάν (σπουδαιότητα χρονολογικής συσχέτισης). - Στην in vitro δοκιμασία (όχι πάντα θετική) που δείχνει την ύπαρξη στον ορό του αρρώστου αντισωμάτων κατά των πολυμορφοπυρήνων (λευκοκυτταροτοξικότητα).