Μάθημα : ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Ορισμός, αιτιολογία, διαγνωστική προσέγγιση, αντιμετώπιση μεγαλοβλαστικής αναιμίας

ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΣΤΕΡΗΤΙΚΕΣ ΜΑΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος προκαλεί όμοιες διαταραχές στη μορφολογία των κυττάρων του μυελού και του περιφερικού αίματος. Το φυλλικό οξύ και η βιταμίνη Β12 εμπλέκονται στη σύνθεση πουρίνης και πυριμιδίνης και έτσι στην παραγωγή DNA και RNA. ΤΑ ΦΥΛΛΙΚΑ (φυλλικό οξύ και παράγωγα): Οι ημερήσιες ανάγκες είναι 50-100 μg. Σε μια κανονική διατροφή, η προσφορά φυλλικών με την τροφή είναι σαφώς επαρκής. Οι ανάγκες είναι αρκετά αυξημένες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, του θηλασμού και της έντονης σωματικής ανάπτυξης. Τα φυλλικά στον ορό είναι ελαττωμένα σε αρρώστους με έλλειψη φυλλικών αλλά επηρεάζονται αρκετά από την πρόσφατη λήψη τους, είναι αυξημένα σε περιπτώσεις βαριάς ανεπάρκειας βιταμίνης Β12, ενώ μπορεί να είναι ψευδώς χαμηλά επί λήψης φαρμάκων που αναστέλλουν την ανάπτυξη του Lactobacillus casei (μέθοδος μέτρησης του φυλλικού). Τα επίπεδα φυλλικών των ερυθρών είναι πιο αξιολογήσιμα αφού επηρεάζονται λιγότερο από τα φυλλικά της διατροφής. Σήμερα με ραδιοανοσολογικές μεθόδους μέτρησης τόσο τα φυλλικά του ορού όσο και των ερυθρών προσδιορίζονται πιο γρήγορα και πλέον αξιόπιστα. Η ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 (υπό αυτόν τον όρο καθορίζονται πολλές κοβαλαμίνες, που έχουν δομή πορφυρίνης). Οι ημερήσιες ανάγκες είναι 2-4 μg. Σε μια κανονική διατροφή συνήθως υπάρχει αρκετά μεγαλύτερη ποσότητα της βιταμίνης από τις συνήθεις ανάγκες. Πηγές της βιταμίνης Β12 είναι το κρέας, το ήπαρ, τα ψάρια και τα θαλασσινά. Aπαιτεί ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς που λαμβάνουν μέρος στην απορρόφησή της και την κυκλοφορία της. Έχουν βρεθεί αρκετές εξωκυττάριες πρωτεΐνες (ενδογενής παράγων, τρανσκοβαλαμίνες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ). Οι κοβαλαμίνες των τροφών συνήθως υπό μορφή συνενζύμων όπως Ado-Cbl (deoxyadenosyl-Cbl) και CH3-Cbl συνδέονται με τα φυσιολογικά ένζυμα. Για την απελευθέρωση της κοβαλαμίνης των τροφών είναι απαραίτητη η πρωτεόλυση σε χαμηλό γαστρικό pH. Η βιταμίνη απελευθερώνεται από τον πρωτεϊνικό της φορέα με τη δράση της πεψίνης και του υδροχλωρικού οξέος του στομάχου. Με την απελευθέρωση η κοβαλαμίνη συνδέεται κατά προτίμηση με μια πρωτεΐνη του σάλιου (πρωτεΐνη R) παρουσία του ενδογενούς παράγοντα (IF) που απελευθερώνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Ο ενδογενής παράγων είναι μια γλυκοπρωτεϊνη μοριακού βάρους 60.000 που εκκρίνεται από τα μικροσώματα του ενδοπλασματικού δικτύου των τοιχωματικών κυττάρων των αδένων του στομάχου και αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Στο δωδεκαδάκτυλο γίνεται διάσπαση του συμπλέγματος Β12-πρωτεΐνης R από τις παγκρεατικές πρωτεάσες που όμως δε διασπούν τον ενδογενή παράγοντα που στη συνέχεια συνδέεται τόσο με την απελευθερούμενη κοβαλαμίνη όσο και με τις κοβαλαμίνες της χολής. Ο ενδογενής παράγων ενώνεται με δύο μόρια βιταμίνης την οποία προστατεύει από την ενζυματική διάσπασή της. Η ένωση γίνεται πιο σταθερή παρουσία ιόντων ασβεστίου και με τη μεσολάβηση του ενδογενούς παράγοντα γίνεται ένωση με έναν ειδικό υποδοχέα στα κύτταρα των μικρολαχνών του ειλεού που έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργητική απορρόφηση της βιταμίνης από το έντερο. Μετά 3-5 ώρες η κοβαλαμίνη εμφανίζεται στο αίμα της πυλαίας συνδεδεμένη (>90%) με την τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ (σύνδεση στα κύτταρα του ειλεού). Η TC II είναι ειδική πρωτεΐνη μεταφοράς για την ταχεία απόδοση κοβαλαμίνης στους ιστούς (β-πρωτεΐνη με μοριακό βάρος 30.000) που συνδέει περίπου το 10-30% της ολικής κοβαλαμίνης του ορού ενώ το υπόλοιπο ποσοστό συνδέεται κυρίως με την ΤC I (α-σφαιρίνη μοριακού βάρους 120.000, κοκκιοκυτταρικής προέλευσης που είναι τύπος αποθήκευσης. Μια τρίτη πρωτεΐνη C III πιθανόν απομακρύνει τις μη φυσιολογικές κοβαλαμίνες προς το ήπαρ. Η μεταφορά της βιταμίνης Β12 τόσο η απορροφούμενη όσο και η ενιέμενη με την τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ φαίνεται ότι έχει μεγάλη σημασία αφού άρρωστοι με έλλειψή της είναι ανίκανοι να χρησιμοποιήσουν φυσιολογικές ποσότητες βιταμίνης Β12. Η βιταμίνη εισάγεται στο κύτταρο μετά σύνδεση του συμπλέγματος TC II-B12 με τους υποδοχείς TC II που βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου. Στο κύτταρο η ΜΜCoA μουτάση των μιτοχονδρίων παρουσία της Ado-Cbl μετατρέπει το MMCoA σε succinyl-CoA, ενώ η κυτταροπλασματική CH3-Cbl είναι συνένζυμο που καταλύει τη μεταφορά ομάδων μεθυλίου στην ομοκυστεϊνη και την μετατρέπει σε μεθειονίνη. Το μεθύλιο για να σχηματιστεί εκ νέου CH3-Cbl ξαναδίνεται στην κοβαλαμίνη από το 5-μεθυλ-τετραϋδροφυλλικό οξύ που μετατρέπεται σε τετραϋδροφυλλικό. Όπως και άλλες βιταμίνες του συμπλέγματος Β, η βιταμίνη Β12 δρα σαν συνένζυμο σε διάφορες ενζυματικές αντιδράσεις. Μαζί με το φυλλικό οξύ συμμετέχει στη μεταφορά μεθυλικών ομάδων στη σύνθεση μεθειονίνης (το μεθύλ-τετραϋδροφυλλικό μεταφέρει μια μεθυλική ομάδα στην ομοκυστεϊνη για να σχηματιστεί μεθειονίνη και σ'αυτό το στάδιο είναι απαραίτητη η βιταμίνη Β12 που δρα σαν συνένζυμο). To φυλλικό οξύ είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του DNA. Το παραγόμενο τετραϋδροφυλλικό οξύ είναι αναγκαίο για τη μετατροπή της δέσοξυ-ουριδίνης σε δέσοξυ-θυμίνη, λειτουργία στην οποία συμμετέχει επίσης και η βιταμίνη Β12. Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος ή και βιταμίνης Β12 έχει σαν αποτέλεσμα ελάττωση της σύνθεσης DNA πράγμα που έχει συνέπειες ιδιαίτερα στους ιστούς που έχουν ταχύ ρυθμό αναγέννησης των κυττάρων: - Αναιμία (μερικές φορές πολύ βαριά) ορθόχρωμη και πολύ μακροκυτταρική (MCV συχνά μέχρι και 130 fl) χωρίς αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος εμφανίζεται μακροκυττάρωση (μακροκύτταρα και ωοειδή μακροκύτταρα), ανισοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία, βασεόφιλη στίξη (παρουσία στα ερυθρά πυρηνικών οξέων) και εμφάνιση ερυθρών με σωμάτια Howell-Jolly ή και δακτυλίων Cabot (αντίστοιχα ρήξεις τεμαχίων του πυρήνα ή παραμονή υπολειμμάτων της πυρηνικής ατράκτου κατά τη διαίρεση του μεγαλοβλαστικού ερυθροβλάστη). - Λευκοπενία ή και ουδετεροπενία (με πολυμορφοπύρηνα μεγαλύτερα σε μέγεθος και αύξηση του αριθμού της λόβωσης των πυρήνων, υπερκατάτμητα). Φυσιολογικά ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων με πάνω από 5 λοβούς του πυρήνα δεν ξεπερνά το 3%. Στην ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος το ποσοστό των πολυμορφοπυρήνων με 5 ή παραπάνω λοβούς είναι αυξημένο και αρκετά πολυμορφοπύρηνα έχουν 8 ή 10 λοβούς. Η παρουσία των υπερκατάτμητων πολυμορφοπυρήνων είναι χρήσιμο διαγνωστικό στοιχείο αν και φαίνεται ότι μπορεί να βρεθεί και σε περιπτώσεις σιδηροπενικής αναιμίας ή νεφρικής ανεπάρκειας με φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος. - Θρομβοπενία με ανεύρεση αρκετών αιμοπεταλίων με μεγαλύτερο μέγεθος. - Μυελός των οστών: Και οι τρεις μυελικές σειρές εμφανίζουν τα αποτελέσματα της ανεπάρκειας, αλλά κυρίως η ερυθρά σειρά. Η ανεπάρκεια σύνθεσης DNA μειώνει τον αριθμό των μιτώσεων που έχει σαν αποτέλεσμα την ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα-πρωτοπλάσματος και την εμφάνιση μεγαλοβλαστικής όψης των κυττάρων (το πρωτόπλασμα είναι πιο ώριμο από ότι ο πυρήνας). Εκτός από τα παραπάνω υπάρχει ακόμα και ενδομυελική καταστροφή ενός μέρους των μεγαλοβλαστών (μη αποδοτική ερυθροποίηση, αύξηση της LDH). Ο μυελός είναι μπλε (αφθονία πρόδρομων μορφών πλούσιων σε RNA) και πλούσιος σε κυτταρικά στοιχεία με μείωση του λίπους. Η ερυθρά σειρά είναι πλούσια (μέχρι και 50% των μυελικών κυτταρικών στοιχείων) γεγονός που έρχεται σε αντίθεση με τη μείωση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων (μη αποδοτική ερυθροποίηση) με υπερίσχυση των πιο άωρων μορφών της (στροφή προς τ'αριστερά). Παρά την αυξημένη μυελική δραστηριότητα, τα περισσότερα από τα κύτταρα της ερυθράς σειράς δε φθάνουν στο επίπεδο του ερυθρού αιμοσφαιρίου αλλά καταστρέφονται ενδομυελικά (μη αποδοτική ερυθροποίηση). Αυτή η ανεπάρκεια ωρίμανσης οφείλεται στην ανεπάρκεια σύνθεσης DNA κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης (τα κύτταρα στην προσπάθειά τους να διαιρεθούν δεν αναπληρούν το περιεχόμενό τους σε DNA και έτσι πεθαίνουν). Ένα ποσοστό των κυττάρων της ερυθράς σειράς είναι ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΕΣ δηλαδή ερυθροβλάστες μεγάλου μεγέθους, με ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα-πρωτοπλάσματος (ώριμο πρωτόπλασμα ήδη πλούσιο σε αιμοσφαιρίνη, αλλά οι πυρήνες είναι άωροι με λεπτή κατανομή χρωματίνης, παρουσία εμφανών πυρηνίων και ύπαρξη πυρηνορρυξιών στο πρωτόπλασμα). Σε βαριά ανεπάρκεια βιταμίνης B12 υπάρχει διαταραχή στην ωρίμανση τόσο της κοκκιώδους όσο και της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς με αποτέλεσμα ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Η χρώση Perls δείχνει απουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών. Η κοκκιώδης σειρά εμφανίζει μια αναστολή ωρίμανσης με παρουσία γιγάντιων μεταμυελοκυττάρων και ραβδοπυρήνων, ενώ η μεγακαρυοκυτταρική σειρά δείχνει μεγακαρυοκύτταρα με πολλούς πυρήνες και μη καλά ωριμάζον πρωτόπλασμα (εικόνα δυσμεγακαρυοποίησης). ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΦΥΛΛΙΚΟΥ: Ανεπάρκεια πρόσληψης: Αλκοολισμός, παρεντερική διατροφή. Δυσαπορρόφηση: Δωδεκαδακτυλίτιδα, αναστόμωση, χρόνια διάρροια (κοιλιοκάκη, sprue). Αύξηση των αναγκών: Συχνές και πολλές εγκυμοσύνες, παιδιά και έφηβοι με έντονη σωματική ανάπτυξη, χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες (β-μεσογειακή αναιμία κλπ), ανθεκτικές αναιμίες, νεοπλασματικά νοσήματα, αποφολιδωτικές δερματίτιδες (ψωρίαση). Φάρμακα ανταγωνιστές του φυλλικού: Αντιεπιληπτικά (βαρβιτουρικά, υδαντοϊνες), τριαμτερένη, αντισυλληπτικά, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, αντιμεταβολίτες. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 : Δυσαπορρόφηση: αρκετά παρατεταμένη ώστε να εξαντληθούν τα αποθέματα. Αναιμία Biermer (βλέπε πίνακα) είναι η πιο συχνή αιτία ανεπάρκειας σε βιταμίνη Β12. Ατροφική γαστρίτιδα, γαστρεκτομή (χωρίς συμπληρωματική χορήγηση Β12). Νόσος του Crohn. Εντερεκτομή (κυρίως μεγάλου τμήματος του ειλεού). Αύξηση της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου (τυφλή έλικα). Κατανάλωση της βιταμίνης B12 λόγω παρασίτωσης από βοθριοκέφαλο (ανάγκη παρασιτολογικής αναζήτησης στα κόπρανα)(σπανιότατη στη χώρα μας). Μειωμένη παροχή: Αποκλειστική φυτική διατροφή για σειρά ετών (σπάνια, vegeterians). MIKTH ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: Στα σύνδρομα δυσαπορρόφησης ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12: Αρκετά άτομα έχουν στον ορό χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β12 χωρίς καμιά κλινική εκδήλωση. Τότε η διάγνωση βοηθιέται με την ανεύρεση αυξημένων ενδιάμεσων μεταβολιτών που συγκεντρώνονται σε περιπτώσεις ανεπάρκειας (μερικές φορές ακόμα και με φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12): Αυξημένα επίπεδα μεθυλμαλονικού οξέος. Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊνης (ανεπάρκεια Β12 και φυλλικού) Παθολογική δοκιμασία δεοξυουριδίνης (κυρίως αντανακλά τη συνθετάση της θυμιδίνης που εξαρτάται από τα φυλλικά και εμμέσως εκείνη που εξαρτάται από την κοβαλαμίνη). Διόρθωση των μεταβολικών διαταραχών με τη χορήγηση θεραπείας με βιταμίνη Β12. Σπάνια εμφανίζονται νευρολογικά συμπτώματα (ήπια νευροπάθεια, ψυχικές ή νευροφυσιολογικές διαταραχές που βελτιώνονται με τη χορήγηση βιταμίνης Β12). Σπάνια υπόκειται καοήθης αναιμία, ενώ αρκετά άτομα έχουν δυσαπορρόφηση της κοβαλαμίνης των τροφών και συχνά η αιτία της υποκλινικής ανεπάρκειας δεν μπορεί να καθοριστεί. Κλινική ένδειξη υποκλινικής ανεπάρκειας βιταμίνης Β12: Μείωση της μεμονωμένης ανεύρεσης ενός λίγο αυξημένου ή φυσιολογικού MCV των ερυθρών. ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Είναι αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12, λόγω ανεπάρκειας έκκρισης ή λειτουργίας του ενδογενούς παράγοντα. - Επίπεδα βιταμινών: Βιταμίνη Β12 στον ορό πολύ ελαττωμένη, φυλλικό οξύ ορού φυσιολογικό ή αυξημένο, φυλλικό οξύ ερυθρών ελαττωμένο. Η διάγνωση της ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 γίνεται με απόδειξη της απουσίας των αποθηκών της που αντανακλά στη μείωση της βιταμίνης στο αίμα (εκτίμηση με την ανάπτυξη του Lactobacillus leishmanii, που απαιτεί την παρουσία της βιταμίνης Β12). Συνήθως στη μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη βιταμίνης B12 τα επίπεδα της βιταμίνης στο αίμα είναι κάτω από 100 pg/ml (αρκετές φορές απαιτείται προσοχή γιατί χαμηλές τιμές βιταμίνης Β12 μπορεί να βρεθούν σε περίπτωση ανεπάρκειας φυλλικού, στην κύηση και στη σιδηροπενική αναιμία). - Εφαρμογή γαστρικού σωλήνα: Αχυλία, αχλωρυδρία ανθεκτική στη χορήγηση πενταγαστρίνης, μη ανεύρεση ενδογενούς παράγοντα στο γαστρικό υγρό. - Γαστροσκόπηση και βιοψία στομάχου: Ευρήματα ατροφικής γαστρίτιδας, αποκλεισμός κακοήθειας. - Ανεύρεση αντισωμάτων: Κατά των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου (μη ειδικά) (90% των αρρώστων με κακοήθη αναιμία έχουν αντισώματα στον ορό ή στο γαστρικό υγρό κατά των τοιχωμάτων των μικρολαχνών του συστήματος των μικροσωληναρίων των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου). Κατά του ενδογενούς παράγοντα στον ορό ή στο γαστρικό υγρό (πιο ειδικά αλλά δεν είναι σταθερό εύρημα). Δεσμευτικά (τύπου Ι, πιο συχνά) που εμποδίζουν τη σύνδεση του ενδογενούς παράγοντα με τη βιταμίνη Β12 και καθηλωτικά (τύπου ΙΙ) που συνδεόμενα με το σύμπλεγμα ενδογενούς παράγοντα-Β12 εμποδίζουν τη σύνδεση του ενδογενούς παράγοντα με τον υποδοχέα στα κύτταρα του ειλεού. Τα αντισώματα τύπου Ι βρίσκονται άφθονα στο γαστρικό υγρό σαν σύμπλεγμα με τον ενδογενή παράγοντα αν ο βλεννογόνος έχει ακόμα την ικανότητα να εκκρίνει ενδογενή παράγοντα καθώς και στον ορό 50-60% των αρρώστων με κακοήθη αναιμία, ενώ τα αντισώματα τύπου ΙΙ εμφανίζονται στο 20% περίπου των αρρώστων και μόνο σ'αυτούς που ήδη έχουν αντισώματα τύπου Ι. Φαίνεται ότι υπάρχουν διαταραχές τόσο της χυμικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας. Η ανοσολογική αυτή διαταραχή είναι δυνατόν να έχει γενετική βάση και συνδέεται με διαταραχή γόνων ανοσολογικής απάντησης (Ir). Τα αντιγόνα HLA πιθανόν δρουν σαν markers αυτών των Ir γόνων και υπάρχουν ενδείξεις ότι στους αρρώστους με ατροφική γαστρίτιδα και μεγαλοβλαστική αναιμία υπάρχουν συχνότερα τα αντιγόνα HLA-A3 και HLA-B7 σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες. - Δοκιμασία Schilling (μετά τη λήψη δειγμάτων για τη μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης B12): Μελέτη της απορρόφησης σημασμένης βιταμίνης Β12: Κορεσμός του οργανισμού (των πρωτεϊνών πού συνδέονται με τη Β12) με ενδομυϊκή χορήγηση 1.000 μg βιταμίνης B12, χορήγηση από το στόμα μιας ιχνιθέτιδας δόσης σημασμένης Β12 (1 μg 57Co-B12) και μέτρηση της ραδιενέργειας στα ούρα 48 ωρών. Στα φυσιολογικά άτομα αποβάλλεται στα ούρα περισσότερο από το 10% της χορηγούμενης ραδιενεργού βιταμίνης, ενώ στην αναιμία Biermer η αποβολή στα ούρα είναι μικρότερη από το 5%. - Δοκιμασία Schilling με σύγχρονη χορήγηση ενδογενούς παράγοντα: Όταν το ποσοστό αποβολής στα ούρα της σημασμένης βιταμίνης γίνεται φυσιολογικό, βεβαιώνεται η ανεπάρκεια του ενδογενούς παράγοντα (το ποσοστό παραμένει παθολογικό επί δυσαπορρόφησης της βιταμίνης λόγω διαταραχών στο εντερικό επιθήλιο). Η ΑΝΑΙΜΙΑ Biermer που ΥΠΟΚΡΥΠΤΕΤΑΙ ΛΟΓΩ ΤΥΦΛΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 : H γενική αίματος δείχνει: Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία χωρίς αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων, το μυελόγραμμα είναι φυσιολογικό και η στάθμη της βιταμίνης Β12 στον ορό είναι σχεδόν φυσιολογική. Η διάγνωση βασίζεται: Στο ιστορικό λήψης βιταμίνης Β12. Στην ανεύρεση υπερκατάτμητων πολυμορφοπυρήνων και στην ανεύρεση ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑΣ (είναι το τελευταίο στοιχείο που διορθώνεται, μετά τη χορήγηση βιταμίνης Β12). Στην ανεύρεση αχυλίας και έλλειψης του ενδογενούς παράγοντα στο γαστρικό υγρό. Στην παθολογική δοκιμασία Schilling. ΜΙΚΤΗ ΕΛΛΕΙΨΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 και ΣΙΔΗΡΟΥ: Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία. Επί σύγχρονης ανεπάρκειας βιταμίνης B12 ή φυλλικού οξέος και σιδηροπενικής αναιμίας επικρατούν τα εργαστηριακά ευρήματα της σιδηροπενίας ενώ οι μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις γίνονται πιο εμφανείς μετά τη θεραπεία με σίδηρο.