Παρουσίαση/Προβολή

Προχωρημένη Φαρμακοχημεία Ι - Περιεχόμενο

Ανακάλυψη-Ανάπτυξη φαρμάκων, προϋποθέσεις, βασικά στάδια. Ιστορική Αναδρομή, (Ένωση Οδηγός, Φαρμακοφόρο, Υποδοχείς, Στόχευση, Χαρακτηριστικές δομές).

Φαρμακολογικοί στόχοι. Βασικές οικογένειες (GPCRs, Ion-channels, nuclear receptors, enzyme coupled receptors), στατιστικά στοιχεία. Επικύρωση, (target validation, druggability, ligandability)

Στοιχεία βιοτεχνολογικών μεθόδων. Γενετική Μηχανική, PCR, ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες, διαγωνιδιακά ζώα. Gene silencing (antisence, siRNA), Gene editing, Μεταγραφωμική, Πρωτεωμική, Γονιδιακή θεραπεία.

Αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-μικρού μορίου. Θερμοδυναμικά χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης, ποσοτικοποίηση της βιολογικής δράσης. Αγωνιστές-ανταγωνιστές υποδοχέων, αναστολείς ενζύμων. Είδη αλληλεπιδράσεων. Ενέργεια αλληλεπιδράσεων. Αντιστάθμιση εντροπίας-ενθαλπίας. Χημικές βιβλιοθήκες.

Αναλύονται οι κυριώτερες ιδιότητες που αφορούν χαρακτηριστικά φαρμακομορίων (druglikeness) και επηρεάζουν και την αλληλεπίδραση με τα μακρομόρια.  Αναφέρονται οι στατιστικές τεχνικές που εφαρμόζονται για την ανάπτυξη Ποσοτικών Σχεσεων Δομής Δράσης (QSAR) στη βάση μοριακών ιδιοτήτων. Γίνεται επίσης αναφορά σε μεθόδους 3-D QSAR ( CoMFA, CoMSIA).

Τεχνικές προσδιορισμού Δομής και λειτουργίας πρωτεϊνών (ακτίνες-Χ, πρωτεομική-Φασματομετρια Μάζας), Τεχνικές Μαζικού Φαρμακολογικού Ελέγχου, HTS (High Throughput Screening): DSF, SPR, NMR

Μοριακές προσομοιώσεις. Προσομοιώσεις δομής μορίων μικρού μοριακού βάρους, Μοριακή μηχανική, Μοριακή δυναμική, προσομοίωση της δομής πρωτεϊνών με βάση την ομολογία (homology modelling).

Σχεδιασμός φαρμάκων βασισμένος στον υποδοχέα - Σχεδιασμός φαρμάκων βασισμένος στον προσδέτη, υπολογισμοί πρόσδεσης(docking), Εικονική αξιολόγηση μοριακών βιβλιοθηκών (in silico screening), Βελτιστοποίηση οδηγού ένωσης με την βοήθεια Η/Υ (Denovo), Σχεδιασμός βασισμένος σε Θραύσματα (Fragment Based Drug Design)

Μέθοδοι αξιολόγησης

Συμμετοχή στις εργαστηριακές ασκήσεις 20%

Παρουσιάση άρθρου από την βιβλιογραφία 20%

Γραπτή εξέταση 60%

Προτεινόμενα συγγράμματα

Βασικές Αρχές Σχεδιασμού και Ανάπτυξης Φαρμάκων Τσαντίλη Αννα, Δημόπουλος Βασίλης www.kallipos.gr

Drug Design by Gerhardt Klebe, Springer

Patrick: An Introduction to Medicinal Chemistry 5e Oxford University Press

Drug like properties: Concepts, Structure design and Methods by Edward H. Kerns and Li Di, Academic Press Elsevier

Basic Principles of Drug Discovery and Development by Benjamin Blass, Academic Press

Drug Discovery and Development by Raymond Hill, Churchill Livingstone Elsevier

Βιβλιογραφία

Thermodynamics and Kinetics of Drug Binding György M. Keserü and David C. Swinney, editors, Wiley

Ligand Binding Thermodynamics in Drug Discovery: Still a Hot Tip? Geschwindner, etal J. Med. Chem. 2015, 58, 6321−6335

Applying thermodynamic profiling in lead finding and optimization G. Klebe Nature Reviews Drug Discovery January 2015; doi:10.1038/nrd4486

A medicinal chemist's guide to molecular interactions Bissantz etal J. Med. Chem.  2010, 53, 5061-5084.

Rule of five in 2015 and beyond: Target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions. Advanced Drug Delivery Reviews 101 (2016) 34–41 Chris Lipinski

Molecular obesity, potency and other addictions in drug discovery Michael M. Hann Med. Chem. Commun., 2011, 2, 349

Quality guidelines for oral drug candidates: dose, solubility and lipophilicity Martin K. Bayliss et al Drug Discovery Today 21, 2016

When barriers ignore the “rule-of-five” Krämer SD et al Advanced Drug Delivery Reviews 101 (2016) 62–74

Nature Reviews Drug Discovery volume 15, pages 751–769 (2016)

Santos etal Nature Reviews Drug Discovery v16, 19–34 (2017)

Abagyan CG Ricci in De novo Molecular Design, First Edition. Edited by Gisbert Schneider. 2014

Anna Gaulton The Druggable Genome EMBL - EBI, ChEMBL Group